En 1560, le cardinal Charles Borromée fonde une institution de tertiaires clarisses pour accueillir des "filles repenties", la Casa Pia, et leur fait construire une chapelle qui est dédiée à saint Pie 1er.
Restaurée et agrandie par le cardinal Scipion Gonzague, elle est dédiée, en 1628, à sainte Claire puis consacrée en 1683, les tertiaires Clarisses de la Casa Pia ayant alors cédé la place à des clarisses cloîtrées.
Au début du XIX° siècle, en raison des invasions napoléoniennes, les religieuses doivent abandonner les lieux. Le couvent est vendu et la chapelle, qui reste propriété du Vatican, est utilisée par une pieuse union. En 1855, les voûtes s'écroulent ! L'année suivante le bienheureux Pie IX en fait don au Séminaire français, afin que soit élevée à cet endroit « une nouvelle église où les élèves puissent remplir les fonctions sacrées ». La chapelle est reconstruite sur le plan de Notre-Dame-des-Victoires de Paris, selon les volontés d’une généreuse donatrice, la vicomtesse Jurien de La Gravière.
